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NK細胞,腫瘤免疫治療的新方向

作者:admin 來源:網絡 發布時間: 2019-03-17 21:19  瀏覽次數:
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                                    1.        腫瘤細胞正在“勝利大逃亡” 

去年備受關注的諾貝爾生理學或醫學獎,讓“免疫負調控”的發現者詹姆斯·艾利森和本庶佑聲名顯赫。“免疫負調控”發生在抗原呈遞期間,即初始T細胞與抗原呈遞細胞之間傳遞抗原信號,以及細胞識別期間,即效應T細胞遷移進入腫瘤組織,與腫瘤細胞或免疫細胞之間傳遞識別信號期間。

大部分腫瘤細胞就是充分利用“免疫負調控”,來抑制細胞毒性T細胞的免疫活性,從而逃避免疫系統的追殺。具體地說,在正常狀態下,當炎癥反應發生時,NK細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞,以及表皮細胞和血管內皮細胞表面會被誘導表達PD-L1蛋白。當這些細胞和被激活的T細胞接觸時,PD-L1與T細胞表面的PD-1結合,從而抑制T細胞的免疫活性,避免過激的炎癥反應對自身的傷害。因為這些細胞表面表達的PD-L1程度比較低,所以可以避免對T細胞活性的消耗。然而腫瘤細胞大不一樣,它們在細胞表面大量表達PD-L1,能夠幾乎完全抑制與它們接觸的所有T細胞的免疫活性,造成T細胞活性耗竭,并逃避免疫系統的追殺,最終惡性繁殖擴增,危及生命。(圖1)

  

                                                                                   圖1 :免疫負調控示意圖

 (a)當T細胞對抗原產生初次響應時,CTLA-4介導的免疫檢查點被誘導激活。這種由CTLA-4介導的誘導激活程度,依賴于起始T細胞受體調整的信號強度。高親和配體能夠誘導表達更多的CTLA-4,從而減弱了起始響應的強度。當T細胞受體遭遇抗原后,誘導下游通路,CTLA-4被轉運到細胞表面,此時CTLA-4起到信號減弱的功能,以維持一個恒定的T細胞激活水平。(b)與CTLA-4不同,PD-1信號通路并不在起始T細胞激活階段起作用,而是在外周組織中,效應T細胞識別組織中的抗原,以調節炎癥響應的過程中。這些組織中的炎癥信號(IFN-γ,主要由I型輔助T細胞表達)能夠誘導組織細胞中的PD-L1的表達,從而抑制效應T細胞對其免疫響應。在慢性抗原暴露的情況下,T細胞表面過量誘導的PD-1,可以引發T細胞的活性耗竭。(c)在腫瘤細胞中,PD-L1的表達或不依賴于腫瘤微環境中的炎癥信號,AKT、STAT3信號通路的激活可誘導表達PD-L1,或依賴于炎癥信號,表達下游的免疫檢查點抑制蛋白。

 

目前,腫瘤的聯合免疫療法越來越體現出它的優越性。一方面,要減少腫瘤靶向結合的非特異性,減少治療過程對正常細胞的殺傷,我們需要盡可能地將免疫系統引起的細胞毒性局限在腫瘤組織中(靶向藥物)。另一方面我們需要解除腫瘤細胞和免疫細胞之間的免疫負調控,提高免疫細胞對腫瘤細胞的細胞毒性(免疫負調控抑制),使腫瘤殺傷單抗藥物的腫瘤殺傷作用更能發揮威力。

在這些治療方案中,都以T細胞免疫為核心。雖然細胞毒性T細胞的腫瘤殺傷作用具有一定的特異性,然而極優而劣。因為細胞毒性T細胞的特異性,來源于被殺傷細胞的MHC-I型抗原遞呈。只有識別了目標細胞通過MHC-I遞呈的抗原,細胞毒性T細胞才能特異性的殺傷靶細胞。然而,狡猾的腫瘤細胞,有相當一部分關閉了其細胞表面MHC-I類分子的表達,比如,92%的宮頸癌細胞,71%的乳腺癌細胞,64%的非小細胞肺癌細胞。這樣我們英勇無比的細胞毒性T細胞,對它們就無能為力了。

 “如之奈何?”

 幸運的是,對付這類狡猾的腫瘤細胞,我們有免疫系統的另一殺手,自然殺傷細胞(Natural Killer Cell, NK細胞)。

   

 

 

 

02
 我們日益信賴的替補選手: NK細胞

  

 

 

 

NK細胞,即自然殺傷細胞,是一種具有細胞毒性的淋巴細胞,屬于天然免疫系統。NK細胞與獲得性免疫系統中的細胞毒性T細胞,扮演著相近的角色。NK細胞對病毒感染的細胞,或者腫瘤形成,有著極快的響應速率。通常情況下,免疫細胞檢測到感染細胞表面的MHC,引起細胞因子的釋放,進而導致靶細胞裂解或凋亡。但NK細胞有所不同,它們可以在沒有抗體或MHC的情況下,識別這些細胞并進行快速的免疫響應。對于那些失去自身標記的MHC-I型的細胞,NK細胞不經過激活就可以進行殺傷。而這些細胞通常是有害的,不能被其他免疫細胞發現并消滅,比如細胞毒性T細胞。(圖2)

  

                                                                         圖2 NK細胞的“丟失自我”的殺傷機制

 NK細胞通過自身表面的激活型和抑制型受體,調節自身的細胞毒性,比如殺傷細胞類免疫球蛋白受體。大部分受體不僅表達在NK細胞上,也表達在T細胞上。抑制型受體識別并結合MHC-I,這樣也可以解釋NK細胞殺傷那些沒有表達MHC-I的細胞。而MHC-I在抗原呈遞過程中,激活細胞毒性T細胞。但是,當被感染或變異的細胞,逐漸降低表達MHC-I,使它們自身免于被T細胞發現,規避T細胞免疫。而NK細胞正好彌補了這一點。

 

盡管NK細胞并不需要腫瘤相關抗原識別,來調整抗腫瘤的響應,但NK細胞同樣存在免疫檢查點的激活或抑制機制。雖然目前在細胞因子治療方法,以及NK細胞過繼轉移等方面有所進步,但是,腫瘤細胞表達的針對NK細胞免疫檢查點的配體,仍然能夠抑制NK細胞介導的腫瘤細胞裂解。于是NK細胞功能缺失,腫瘤逃逸,病情加劇。因此目前有一些新的藥物被研發出來,針對腫瘤-NK細胞的抑制型免疫檢查點,以限制這種抑制作用。

 

當細胞在病毒感染向腫瘤轉化期間,產生了應激壓力或DNA損傷,就會產生胚系編碼配體(germ-line ligand),這些配體可以被NK細胞表達的胚系編碼受體(germ-line receptor)識別。而當細胞出現低表達MHC-I的情況時,就會觸發“丟失自我”殺傷機制。因此為了最大程度地減少對正常細胞或組織的殺傷,必須微妙的平衡這種激活或抑制的信號,以調節NK細胞的活性。

  

 

 

 

03
 NK細胞表面的激活或抑制型受體

 

 

 

NK細胞表面激活型的受體包括:自然細胞毒性引發受體(NCRs)、SLAM家族受體、c型凝集素、CD16(FcγRIII)。例如CD16并不識別細胞表達的配體,而是識別細胞結合的IgG抗體的Fc部分,而且單獨通過CD16就足夠引發強大的激活信號且克服大部分抑制信號,引發NK細胞-抗體介導的ADCC。另外,C型凝集素的同二聚體NKG2D,識別細胞表面因DNA損傷或應激壓力而上調的分子。這些激活型受體結合配體后,還能引發細胞因子比如IFN-γ、TNF-α的分泌,其中IFN-γ可誘導周圍細胞MHC-I的表達,增強CD8+ T細胞的識別能力(圖1)。

 

NK細胞表面抑制型的受體包括:殺傷細胞免疫球蛋白類似受體(KIRs)、c型凝集素受體(NKG2A/CD94)、白細胞免疫球蛋白類似受體(LILRs)、常見的免疫檢查點受體(PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT)。它們當中大部分的配體,是MHC-I,而廣泛表達的MHC-I配體介導的抑制信號,對于NK細胞響應調節至關重要。這些抑制型受體的表達,因NK細胞亞群不同而不同,比如CD56bright的NK細胞都表達NKG2A/CD94,而不表達KIRs,但是CD56dim的細胞只有約50~60%表達NKG2A/CD94,70~75%表達KIRs。

  

                                                    圖3 NK細胞與腫瘤細胞間的激活或抑制型受體-配體相互作用

 NK細胞的響應被這些激活或抑制型的相互作用的平衡微妙地調節,而這些NK細胞受體的表達取決于NK細胞的亞群,以及腫瘤微環境中的細胞因子或可溶性配體。同時,腫瘤細胞表達對應的配體,也依賴于腫瘤類型和微環境。

 

腫瘤細胞分裂期間,一定程度地引起DNA損傷,這會誘導NKG2D和DNAM-1的表達,進而引發NK細胞對腫瘤細胞的殺傷。然而,腫瘤細胞可以通過上調非經典的MHC-I,即HLA-G的表達,結合NK細胞的抑制型受體LIR-1,規避NK細胞的識別和殺傷。同時,腫瘤細胞也可以通過可溶性的NKG2D的配體,規避殺傷。這些配體通過可變剪切的方式,從腫瘤細胞表面脫落。于是NK細胞難以通過激活型受體NKG2D與其配體結合,也就難以激活對腫瘤細胞的殺傷。同時,這些可溶性的NKG2D配體,可以結合遠處近處的NK細胞的NKG2D激活型受體,使其處于持續激活狀態,而降低了NK細胞識別的敏感性。

一些位于腫瘤微環境中的抑制型免疫細胞,比如骨髓衍生抑制細胞(MDSCs)、調節型T細胞(Treg)可以抑制NK細胞的抗腫瘤活性。MDSCs通過分泌抑制型細胞因子IL-10和TGF-β,其中TGF-β可以下調NK細胞表面NKG2D的表達,或者通過細胞接觸的方式,抑制NK細胞的活性。同樣的,Treg也可以通過膜表面的TGF-β抑制NK細胞的活性,且Treg也通過競爭性消耗IL-2以減少IL-2對NK細胞的激活。

   

 

 

 

04
 “自然殺傷”替補選手的弱點

   

 

 

關于NK細胞的免疫檢查點,同樣存在著可能的負調控機制(圖3展示了一部分):

PD-1,在B細胞和T細胞表面存在誘導性表達,同樣的,在NK細胞表面也有表達,盡管表達特性并不清楚,但PD-1減弱免疫功能的機制是明確的。不過,當NK細胞提升對腫瘤細胞的響應時,特別是IFN-γ分泌時,可能會導致腫瘤細胞PD-1配體的上調表達,從而反饋抑制NK細胞的響應。

 

CTLA-4,在激活的鼠源NK細胞上發現存在表達。但目前幾乎沒有線索能直接說明,人源NK細胞表達CTLA-4的相關活性。

 

TIGIT,帶有Ig和ITIM(細胞內基于酪氨酸的抑制模體)結構域的T細胞免疫受體,通常在NK細胞上有所表達,屬于抑制型受體,與DNAM-1共享PVR和Nectin-2受體。許多腫瘤過表達TIGIT的配體,CD155,這與腫瘤的增殖和遷移有關。在腫瘤環境中,CD8+T細胞和Treg都會上調表達TIGIT,而阻斷TIGIT能夠增強T細胞的功能。類似的,阻斷TIGIT能夠增強NK細胞分泌細胞因子和細胞毒性的能力。有數據表明,MDSC通過TIGIT信號通路,抑制NK細胞的活性。

 

KIR,殺手細胞免疫球類似受體,有抑制型和激活型兩種,針對抑制型的KIR的阻斷,是免疫治療的主攻方向。抑制型KIR有兩類,表達2個胞外免疫球類似結構域(KIR2DL),或者表達3個免疫球類似結構域(KIR3DL)。兩類KIR的信號通路都通過ITIM(細胞內基于酪氨酸的抑制模體)實現。KIR能夠識別并結合MHC-I,以抑制NK細胞的活性。在NK細胞的發育和穩態階段,KIR與自身的MHC-I的相互作用,對于NK細胞“教育”的動態過程非常關鍵。盡管在腫瘤環境中,NK細胞上調表達激活型受體,但許多腫瘤能夠保留它們的MHC-I,從而能夠限制KIR表達NK細胞的響應和殺傷能力。而KIR信號通路的阻斷型抗體,能夠起到一定的腫瘤治療的效果(圖4)。

 

KIR抗體,IPH2101,在針對那些完全緩解狀態的急性髓細胞樣白血病患者的I期臨床研究中,顯示KIR結合發生在90%以上的NK細胞中(2周,最小劑量1mg/kg體重)。KIR抗體的治療也升高了TNF-α和MIP-1β的血清濃度,以及NK細胞早期的激活標簽CD69。在多發性骨髓瘤的治療中,KIR抗體也產生了類似的效果。然而,在關于郁積性多發性骨髓瘤(MM)的II期臨床中,并沒有顯著療效。這可能與IPH2101介導的KIR2D受體的胞啃作用有關,即通過KIR抗體的ADCC作用,KIR2D受體被“啃掉”并轉移到其他免疫細胞。盡管KIR抗體有效地阻斷了KIR2D的信號通路,但是也阻斷了這些表達KIR2D的NK細胞被“教育”(結合MHC-I)的能力,最終可能導致NK細胞對MM細胞的響應清零。這個難題也揭示了,在復雜的生物系統中,靶向檢查點抑制研發所存在的一些挑戰。

 

 

                                        圖4 NK細胞相關免疫檢查點的抗體,以及它們的臨床研究進展(截至2017年)

C型凝集素異二聚體NKG2A/CD94,在NK細胞和CD8+T細胞上都有表達。它屬于抑制型受體,對應的配體是HLA-E,可強烈抑制血液循環中的NK細胞。在很多腫瘤類型比如實體瘤或血癌中,上調編導HLA-E,從而減弱表達NKG2A的NK細胞的響應。在異源和自體造血干細胞移植中,NKG2A廣泛表達于新生的NK細胞上,它與HLA-E的相互作用成為移植性治療后NK細胞活性的主要抑制因素。在這個條件下,NK細胞通過減少NKG2A的表達,恢復NK細胞功能,并最終成熟。但在NK細胞完全成熟之前,阻斷NKG2A也可以恢復功能,因此NKG2A的功能抑制型抗體也有希望用于治療腫瘤。

Tim-3,T細胞免疫球和黏液素結構域包含分子,是T細胞調節免疫響應的負調節因子。小鼠中抗Tim-3的作用,導致自發性的自身免疫作用。在晚期胃癌和肺腺癌患者的外周NK細胞中,Tim-3上調表達。同時,在75%的胃腸道間質瘤患者中,腫瘤濾過性的NK細胞上有表達Tim-3。NK細胞表達的Tim-3的具體功能并不明確。源自晚期黑色素瘤的患者的功能受限的NK細胞,通過Tim-3拮抗劑的治療,功能可獲得恢復。然而,阻斷Tim-3和它的配體galectin-9的相互作用,減少了健康NK細胞對急性髓性白血病(AML)的IFN-γ的產生。在對PD-1的阻斷有抗性的患者中,Tim-3發生了阻斷,同時Tim-3表達被上調,因此Tim-3被認為存在抑制免疫活性的作用。

Lag-3,淋巴細胞激活基因3,表達在CD4+和CD8+T細胞上。因只有小部分NK細胞表達Lag-3,并且NK細胞與MHC-II并不相互作用,因此Lag-3的功能還不是很清楚。

   

 

 

 

05
 NK細胞的神助攻:激活型細胞因子

   

 

 

                                                                      圖5 IL-2/IL-2Rα和IL-15/IL-15Rα的結構示意圖

IL-2和IL-15共享受體的兩個亞基,即IL-2Rβγ和IL-15Rβγ完全相同,雙亞基復合體以中親和力受體存在,而結合了IL-2Rα或IL-15Rα的三亞基復合體,則以高親和力受體存在。NK細胞表達中等親和力的IL-2和IL-15受體。通常情況下,IL-2通過順式作用,即先于同一細胞的IL-2Rα結合,然后與βγ結合,但NK細胞沒有表達IL-2Rα,需要較高濃度的IL-2才能激活。而IL-15通過反式作用,即先于另一細胞(巨噬細胞、DC細胞)的IL-15Rα結合,然后與βγ結合。

 

NK細胞可以通過兩種方式克服抑制,一是激活型細胞因子,比如IL-2、IL-15,二是CD16(FcγRIII)介導的NK細胞激活。IL-2和IL-15共享相同的βγ-受體亞基,而各自的α受體亞基可以提高它們在受體上的親和力,它們結合對應的高親和或中親和受體,激活JAK-STAT信號通路,最終誘導更多的細胞因子的表達,細胞毒性的效應功能,以及增殖和存活。

 

IL-2治療已經被大量研究,但是單獨使用IL-2所產生的療效并不顯著。IL-2的一項缺點是,盡管它能夠激活NK細胞,但同時,它也可以增強Treg的活性,限制NK細胞的響應。高劑量IL-2治療腎癌或轉移性黑色素瘤,只能讓小部分患者的病情緩和,并且殘留有大量細胞毒性。因為低劑量的IL-2更利于激活Treg的功能,所以IL-2治療受限,而IL-15對于NK細胞依然有較好的刺激效果,且不會激活Treg的功能。

 

IL-15被用于實體瘤的治療,以及在白血病患者中,維持NK細胞數量和活性。臨床前、非人類哺乳動物以及早期臨床的數據都表明,IL-15可以誘導NK細胞數量上升。其中IL-15與IL-15Rα的反式呈遞,對最大化IL-15功效是必要的。ALT-803(IL-15N72D/IL-15Rα-Fc超級激動劑),在最近針對卵巢癌的鼠模型研究中,使NK細胞非常顯著地去顆粒化,并導致細胞因子的大量產生。如ALT803能夠使卵巢癌患者腹水中的NK細胞恢復活性。同時,在抗CD20抗體的聯合作用下,ALT803增強了CD16引發NK細胞對B淋巴細胞的清除。IL-15一方面能夠協助越過免疫檢查點的抑制機制,另一方面能夠完善NK細胞上CD16介導的功能,因此它成為了新的熱門免疫治療靶點。

 

CD16a,即FcγRIIIa,NK細胞表達的Fc低親和受體,介導抗體的直接殺傷ADCC。CD16a表達在CD56dim的NK細胞上,這些NK細胞在健康個體內,占有至少80%的所有外周的NK細胞。CD16a與Fc結合后,通過ITAM信號通路,導致細胞因子的產生和細胞的去顆粒化。與NK細胞的其他激活型受體不同,CD16a與Fc的結合不需要協同激活,就可以產生強力的響應,這也使得NK細胞能夠在病毒感染和腫瘤形成早期,通過抗體產生免疫反應。然而,NK細胞表達的CD16a對不同抗體的Fc親和力有所差異,介導的ADCC的效果參差不齊。因此,開發BiKE和TriKE之類的分子,能改進親和力,并且可以針對不同的腫瘤相關抗原。

 

 

 

                                                                                        圖6 BiTE和BiKE

BiTE能夠同時結合T細胞和腫瘤細胞,具有兩條scFv串聯結構的抗體,分別結合T細胞的CD3ε(TCR亞基)和腫瘤細胞的腫瘤相關抗原。而BiKE則能夠同時結合NK細胞和腫瘤細胞,結構與BiTE相近,結合NK細胞的CD16a,強化ADCC作用,以及腫瘤相關抗原。新一代的BiTE甚至加入了抗PD-1/PD-L1的scFv,以減少免疫檢查點抑制。類似的原理(圖3),BiKE可以融合IL-15或拮抗前述受體信號通路的scFv(TriKE),移除免疫抑制或增強免疫響應。

  

 

 

 

06
 腦洞大開的NK細胞腫瘤免疫治療

 

 

 

激活NK細胞、解除NK細胞的免疫抑制、限制NK細胞毒性的時空。

新的針對NK細胞的研究,比如仿照BiTE思路而來的BiKE(圖6),以及仿照CAR-T思路的CAR-NK(另文描述)。BiTE加上抗PD-1的部分成為了CiTE(檢查點抑制T細胞連接抗體),那么BiKE加上了IL-15的部分而成為了TriKE(三功能NK細胞連接抗體,圖7,8):

  

                                                                                    圖7 CiTE和TriKE

                                                                     

                                                                              圖8 TriKE的臨床研究正在招募中

 

如果說,TriKE給我們提供了增強NK細胞的免疫響應和特異性的參考,那么如何武裝NK細胞,是可以關注的點。一方面,抑制NK細胞的抑制性信號通路,比如抗體阻斷NK細胞表面的抑制型受體,或者激活NK細胞,通過結合激活型受體的配體,比如IL-2、IL-15、Fc等;另一方面,提高NK細胞,尤其是滲透到腫瘤組織的NK細胞的有效性,提高針對腫瘤細胞的特異性,比如利用抗腫瘤的單抗。那又如何將這幾方面的優勢綜合起來“武裝”NK細胞?

 

細胞因子對腫瘤的治療效果,因為受到藥物傳遞的限制,無法在腫瘤病灶部位產生足夠的活性,比如之前提到過IL-2的局限性。為了最大化細胞因子的治療效果,重組的抗體-細胞因子融合蛋白被廣泛研究,以增強單抗靶向腫瘤的能力。如此,細胞因子通過單抗,被引導至特異性的腫瘤部位,能夠刺激引發更多有效的抗腫瘤響應,并且避免單獨使用細胞因子時會造成的系統性的細胞毒性。

  

                                                        圖9 用于免疫治療的細胞因子,其中一些還處于臨床研究階段

細胞因子是多肽或蛋白質,在重組基因表達上,容易實現在哺乳動物細胞中的表達,只需將INFs、ILs之類的融合在抗體的N端或C端。比如羅氏在研的RG7813(圖10),包含抗CEA單抗,且其中一條重鏈的C端融合改造后的IL-2。同樣的,前文提到的TriKE,基于scFv抗體,以拉近NK細胞和腫瘤細胞,并通過融合細胞因子激活NK細胞的活性。

  

                                                                                          圖10 RG7813示意圖

抗CEA單抗特異性結合CEA最靠近細胞膜表面的結構域,而不結合因酶切作用而進入血液的可溶性部分,sCEA屬于腫瘤細胞抑制體液免疫的作用。IL-2通過突變改造,偏向于結合IL-2中等親和力受體IL-2Rβγ,從而激活NK細胞或CD8+細胞毒性T細胞。因為IL-2存在,Fc的ADCC/CDC的活性被取消,為了長效作用仍保持FcRn的結合,并且因為單側結合IL-2,引入KiH技術實現Fc的異二聚化。

設計理想中的抗體-細胞因子融合蛋白,包括以下步驟:

選擇合適的靶向抗原:在正常組織中表達量極低的腫瘤相關抗原,以減少抗體“沉沒”在正常組織中而無法發揮藥效,同時也需要腫瘤組織中盡可能高表達,以便富集足夠多的細胞因子。細胞表面的抗原,結合后不會被細胞吸收,這樣可以延長融合細胞因子的半衰期。腫瘤微環境相關抗原也可以,比如與腫瘤遷移、浸潤相關的細胞因子。在血液循環中沒有顯著的數量,比如sCEA,能夠持續性消耗激活的免疫細胞,使這些免疫細胞無法造成有效殺傷。

 

選擇合適的細胞因子:考慮細胞因子靶向到腫瘤細胞的目的,還沒有一種單一的細胞因子具有所有的抗腫瘤的特性。是為了激活和輔助增殖T細胞、NK細胞還是巨噬細胞?是否需要直接作用于腫瘤細胞,還是用于抑制腫瘤組織血管的形成?細胞因子介導的殺傷機制,誘導T細胞的細胞毒性,還是ADCC,還是直接作用?本文優先考慮對NK細胞的激活作用。

 

結構的選擇:完整的抗體結構,scFv,Fab等等。

 

融合細胞因子的生物活性:通過定量比較,維持完全的親和力和生物活性,或者減弱活性以減少脫靶造成的系統性細胞毒性。正常組織中,過高的親和力可能導致細胞毒性。而結合到靶細胞后,也要注意抗體介導的巨噬細胞吞噬,除非細胞因子靶向作用于巨噬細胞。這會使融合的細胞因子被巨噬細胞吞噬和消除。因此,如果用到了Fc融合,Fc往往需要通過改造以減少細胞因子的非特異消耗。

 

PK和PD:足夠長的半衰期,以便于在腫瘤部位富集。

 

臨床前藥效估計:在腫瘤模型動物實驗中,檢測抗腫瘤藥效和免疫毒性。

 

劑量和使用規劃:在腫瘤微環境以及宿主的免疫效應細胞的條件下,基于耐受性和藥代的效果制定。

 

 

 

結 尾

抗體細胞因子的融合,要求它針對腫瘤細胞的活性和有效性,強于單獨用抗體或單獨用細胞因子的效果,否則聯合用藥可以達成更好的效果。因此,最好在相關同基因的免疫活性動物模型中,驗證融合蛋白的效果。

 

最后,以TriKE的構建理念為結尾,一方面靶向腫瘤細胞,一方面靶向NK細胞,激活NK細胞或者解除NK細胞的免疫抑制,然后通過IL-2或IL-15的改造體激活NK細胞的活性。如果融合的細胞因子,在TriKE功能的基礎上,活性可限制在腫瘤微環境中釋放,而且本身在血液循環中有較長的半衰期,這可能比TriKE更為理想。

 

 

參考文獻

 

 

1. NLRC5/MHC class I transactivator is a target for immune evasion in cancer.(2016), PNAS, Sayuri Yoshihama, Jason Roszik, Isaac Downs, et al.

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9. ESMO HANDBOOK OF IMMUNO-ONCOLOGY. Edited by John B.A.G. (2018) Haanen,Raffaele Califano, Iwona Lugowska, Marina Chiara Garassino.

 

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